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Durante as sessões conciliares, Dom Agnelo teve um temperamento considerado "forte" mas desempenhou grande colaboração, sendo um dos escritores do Decreto Papal Tempus Fugit, onde foram desenvolvidas diretrizes para a formação dos vocacionados. Na celebração do Natal de Nosso Senhor Jesus Cristo, durante o Concílio, João II anunciou a elevação ao cardinalato sob o título de São César em Palatino. No dia 30 de dezembro de 2018, Dom Agnelo recebeu as insígnias e a bula de nomeação cardinalícia.
Em janeiro do ano seguinte, com o tumulto e a turbulência enfrentada pela Igreja após a inesperada renúncia de João II, o Cardeal Rossi renunciou ao status de eleitor, sendo essa a curva necessária para que o então Cardeal Decano se tornasse Pio VII.
Em 20 de junho de 2019, foi eleito pelo Papa Bento IV como Arcebispo de Olinda e Recife. Durante o governo, estruturou a arquidiocese através da composição dos decanatos de Nossa Senhora de Lourdes e Santa Carmosinha, além de permitir a instalação das pastorais como a CEBs e CONIC. Apesar das dificuldades para nomeações e das insistentes tentativas do Arcebispo Rossi, o Papa Bento decretou a nomeação de bispos auxiliares para Olinda, sendo eles João Maria Kekeison, Douglas Baroni, Edward Sharpen, Vinicius Freitas e Raul Damasceno.
Utilizou de seu governo à frente da Arquidiocese nordestina para pregar uma fé cristã comprometida com os anseios dos empobrecidos. Estabeleceu na Cúpula Romana uma clara resistência ao autoritarismo do Cardeal Decano, Dom Sthevan Fitzwan. Com o desacordo, a Arquidiocese recebeu duas intervenções apostólicas, considera tensas e agressivas, realizadas pelo Cardeal Giuliano della Rovere. Apesar da divergência com o Colégio de Cardeais, o Arcebispo recebeu diversos prêmios pelos dicastérios da Cúria, em especial pela formação de quinze padres. Com voz ativa, Dom Agnelo foi criado cardeal mas suas denúncias públicas de crimes contra a honra e simonia em desfavor do decano, Fitzwan, o Papa conduziu seu afastamento da Arquidiocese e do Colégio de Cardeais.
Com a eleição do Papa Paulo IV, Dom Agnelo passou por diversas nomeações como Presidente da Jornada Mundial da Juventude de 2020, Administrador Apostólico da Arquidiocese de São Paulo, Legado Pontifício para o Brasil, Comissário Especial da Ordem Franciscana, Delegado Pontifício para a Prelazia de São Félix e Administrador Apostólico de Olinda e Recife. Em sua segunda passagem por Olinda, no ofício de administrador, tornou-se um severo opositor do extremismo tradicional instaurado pelo Arcebispo Joseph Ratz. A situação levou à declaração de excomunhão da Fraternidade São Paulo Apóstolo, declarada pelo próprio Arcebispo e confirmada pelo Supremo Tribunal da Assinatura Apostólica. Em abril de 2020, aconteceu a Grande Cisma, sendo a mais duradoura e desgastante da Igreja. Dom Agnelo manteve-se com o Papa Bento V, tornando-se uma das maiores influências na época e elevado à dignidade cardinalícia. Após a renúncia do Papa Bento, durante o conclave que elegeu Pio VIII, Dom Agnelo foi apontado pela imprensa como candidato papável. Com a morte do Papa Pio e a eleição do Papa Mariano IV, foi nomeado Arcebispo de Santa Maria em Porto Alegre, onde se manteve até sua transferência para Roma. Em Roma, Dom Agnelo atua como Prefeito do Dicastério para os Textos Legislativos e Bibliotecário Apostólico desde o pontificado do Papa Bento I. É considerado uma figura influente e apoiadora na reforma gregoriana, tendo sido anunciado novamente sua elevação ao Colégio de Cardeais em 18 de junho de 2024.
Em 23 de março de 2025, Dom Frei Agnelo foi transferido de todos os ofícios da Cúria Romana para assumir o Arcebispado de São Paulo no Brasil.
Brasão de armas cardinalício:
